Melanom Entstehung und Vorbeugung
Das Maligne Melanom, umgangssprachlich auch schwarzer Hautkrebs, ist der Krebs der Pigmentzellen (Melanozyten) der Haut. Es entsteht durch Mutationen an der Erbsubstanz (DNA) dieser Zellen. Dabei werden die Mutationen überwiegend durch Ultraviolettstrahlung (UV-Strahlung) des Sonnenlichtes, und hier vor allem durch das UVA-Spektrum, verursacht. Sowohl Sonnenbrände als auch langandauernde schwächere Exposition gegenüber Sonnenlicht ohne Sonnenbrand sind hierbei bedeutsam.
Durch die Energie der UV-Strahlung kommt es in der Pigmentzelle zur Freisetzung von sogenannten Sauerstoffradikalen, die wiederum die Mutationen verursachen. Die Freisetzung von Sauerstoffradikalen ist besonders stark, wenn man viel rötliches Pigment (Phäomelanin) produziert, was vor allem bei rothaarigen Menschen der Fall ist. Aber auch rotblonde, blonde und braunhaarige Menschen können zum Teil Phäomelanin in ihren Pigmentzellen produzieren.
Mutationen werden normalerweise vom Körper repariert. Falls eine Reparatur nicht möglich ist, werden die Zellen abgetötet oder in eine Art Ruhezustand versetzt, um Schaden für den Körper abzuwenden. Menschen mit besonders vielen oder auch großen und unregelmäßigen Leberflecken haben Schwächen in diesen Kontrollmechanismen, die nicht nur zu mehr und größeren Leberflecken führen, sondern auch zu einem höheren Melanomrisiko.
Sowohl Pigmentzellen im Bereich von Leberflecken als auch einzelstehende Pigmentzellen, wie sie überall in der Haut vorkommen, können durch Mutationen entarten. Daher entstehen Melanome nicht nur im Bereich von Leberflecken, sondern zu zwei Dritteln auf normaler Haut. Eine Entfernung aller Leberflecken würde das Melanomrisiko also nur um etwa ein Drittel senken.
Eine einzelne Mutation reicht meist nicht für die Entwicklung von Krebs. Es muss sowohl die Teilung der Zellen durch Mutation von sogenannten Onkogenen aktiviert, als auch die Kontrollmechanismen (Tumorsuppressoren) ausgeschaltet werden. Als Nächstes muss die Tumorzelle die Fähigkeit erlangen, sich aus dem Tumor zu lösen, in die Lymph- oder Blutgefäße einzudringen und dann in einem anderen Gewebe wieder anzuwachsen. Die Gefährlichkeit des malignen Melanoms entsteht darüber hinaus durch Mechanismen der Tumorzelle, sich vor Abstoßungsreaktionen des Immunsystem zu schützen. Da also eine Kette von Schritten nötig ist, tritt schwarzer Hautkrebs nicht nach dem ersten Sonnenbrand als Kind auf, sondern meist erst nach Jahren oder Jahrzehnten. Bei Leberflecken ist am häufigsten das Onkogen BRAF mutiert, ein erster Schritt Richtung Krebs ist gemacht, alle anderen Kontrollmechanismen greifen aber noch.
Harmloser Leberfleck bis bösartiges Melanom – das große Spektrum der Pigmentzelltumoren (melanozytäre Tumoren)
Im folgenden Abschnitt beschreiben wir verschiedene Erscheinungsbilder von Pigmentzellneubildungen, mit denen wir uns im klinischen Alltag beschäftigen. Dabei sei gesagt, dass die medizinische Fachsprache sowohl gut- als auch bösartige Neubildungen als Tumor bezeichnet. Tumor ist also nicht gleichzusetzen mit Krebs. Gemeinsames Element ist bei allen beschriebenen Erscheinungsformen der Ausgang von einer Pigmentzelle, dem Melanozyt.
Kongenitale Nävi (angeborene Muttermale)
Sie entstehen bereits während der Embryonalentwicklung und sind bereits bei Geburt vorhanden oder werden nach wenigen Wochen erkennbar. Größere kongenitale Nävi haben ein erhöhtes Entartungsrisiko. Immer wieder kommen Kinder mit sehr großen kongenitalen Nävi auf die Welt, die große Teile des Körpers bedecken. Für diese kleinen Patientinnen und Patienten und ihre Eltern ist eine frühzeitige Beratung und Behandlung in einem erfahrenen Zentrum sowohl aus kosmetischen Gründen als auch wegen des Entartungsrisikos wichtig.
Gewöhnliche melanozytäre Nävi – normale Leberflecken
Wird durch eine Mutation, zum Beispiel nach einem Sonnenbrand, eine Pigmentzelle (Melanozyt) zum Wachstum angeregt, so wächst ein kleiner gutartiger Leberfleck, der in der Fachsprache als gewöhnlicher melanozytärer Nävus bezeichnet wird. Nach einer Wachstumsphase von wenigen Monaten bis Jahren bleibt der Nävus stabil und verändert sich kaum. Er ist harmlos. Neue melanozytäre Nävi entstehen vom Kleinkindalter an bis etwa zum 50. Lebensjahr. Besonders viele neue Nävi entstehen in Kindheit bis zur Pubertät.
Dysplastische Nävi – atypische Leberflecken
Dysplastische Nävi entstehen, wenn trotz einiger Mutationen die Kontrollmechanismen verzögert einsetzen. Der Leberfleck wächst länger und wird dadurch größer und unregelmäßiger, was der Arzt als atypisch bezeichnet. Die Diagnose dysplastischer Nävus wird von Dermatopathologen unter dem Mikroskop bei der Gewebeuntersuchung gestellt, nachdem er entfernt wurde.
Spitz-Nävi
Eine besondere Gruppe von gutartigen Leberflecken sind Spitz-Nävi. Diese wurden 1948 von einer US-amerikanischen Pathologin Namens Sophie Spitz als „gutartiges Melanom bei Kindern“ beschrieben. Es handelt sich um Pigmentmale, die viele feingewebliche Kriterien von Melanomen zeigen und sich doch gutartig verhalten. Inzwischen weiß man viel mehr über Spitz-Nävi, kennt gute Kriterien für die Diagnose und weiß, dass sie auch bei Erwachsenen vorkommen.
In-situ-Melanom – die sicher heilbare Frühform
Die erste Entwicklungsstufe eines Malignen Melanoms ist in der Regel ein sogenanntes In-situ-Melanom. Hier ist der Tumor auf die oberste Hautschicht, die Epidermis, beschränkt und wächst noch nicht invasiv, also noch nicht in tiefere Hautschichten. Diese Frühform kann nicht metastasieren, also nicht in Lymphknoten oder andere Organe streuen. Deshalb muss die Hautkrebsvorsorge zum Ziel haben, diese Frühformen zu erkennen, die oft noch sehr harmlos aussehen und nur von Experten als solche zu erkennen sind. Da Patienten mit In-situ-Melanomen ein deutlich erhöhtes, etwa neunfaches Risiko aufweisen, später ein zweites Melanom zu entwickeln, ist eine aufmerksame, halbjährliche Nachsorge mit Hautkrebsscreening erforderlich.
Invasives Melanom
Sobald die Tumorzellen eines Melanoms von der obersten Hautschicht (Epidermis) in das darunter liegende Bindegewebe wachsen, können sie sich prinzipiell über Lymphbahnen im Körper ausbreiten. Der wichtigste Marker zur Einschätzung der Prognose ist die Tumordicke nach Breslow. Solange diese Tumordicke unter 1 mm beträgt, liegt das Risiko der Metastasierung im Bereich weniger Prozent. Die meisten Patienten werden durch eine Operation mit Sicherheitsabstand geheilt. Dennoch führen wir in aller Regel eine regelmäßige Nachsorge durch und orientieren uns hierbei an den Empfehlungen der Leitlinie. Die Nachsorge ist erforderlich, um entstehende Metastasen möglichst frühzeitig zu erkennen und so leichter behandeln zu können.
Melanommetastasen
Sollten Melanomzellen Anschluss an Lymphbahnen gewinnen, streuen sie in der Regel zunächst in die nächstgelegenen, sogenannten regionären Lymphknoten, die als Filter für die Lymphflüssigkeit dienen. Im Falle eines Melanoms am Bein befinden sie sich z.B. in der Leiste, beim Melanom am Arm in der Achselhöhle. Deshalb werden in der Nachsorge von Melanompatienten diese Lymphknoten mit untersucht. Später können Tumorzellen aus diesen regionären Lymphknoten über die Lymphbahnen und Blutgefäße weiter streuen und durch Zellteilungen in der Folge sogenannte Fernmetasten in anderen Organen bilden. In dieser Situation benötigt ein Patient ein individuelles Therapiekonzept. Wir bieten Patienten mit Hochrisikomelanomen und metastasierten Melanomen ein Betreuungskonzept in Zusammenarbeit mit der Universitäts-Hautklinik in Tübingen an. Die Zusammenarbeit ermöglicht uns die diagnostischen und interdisziplinären Möglichkeiten des Comprehensive Cancer Center des Universitätsklinikums Tübingen, z.B. die Teilnahme und Falldiskussion im Rahmen der Tumorkonferenz, zu nutzen und ein bestmögliches Betreuungsnetzwerk aufzubauen spezifische Informationen zu unseren Behandlungskonzepten für Melanompatienten finden Sie unter Hautkrebstherapie.
Gewöhnlicher, kleiner, symmetrischer Nävus. Dermatoskopisches Bild bei 20-facher Vergrößerung.
Atypischer Nävus. Dermatoskopisches Bild bei 20-facher Vergrößerung.
In-situ-Melanom. Dermatoskopisches Bild bei 20-facher Vergrößerung.
Invasives Melanom, Tumordicke 0,4mm. Dermatoskopisches Bild bei 20-facher Vergrößerung.
Die mikroskopische Beurteilung (Histologie) – Erfahrung ist entscheidend
Es gibt spezifische Kriterien für die Diagnose und zur Unterscheidung der verschiedenen Pigmenttumoren am Mikroskop. Zum Teil finden sich diese Kriterien, wie sie zum Beispiel bei dysplastischen Nävi vorkommen, in stärkerer Ausprägung auch bei schwarzem Hautkrebs. So kann im Einzelfall ein dysplastischer Nävus Kriterien aufweisen, die schon an ein Melanom denken lassen, sie reichen aber für die folgenreiche Diagnose eines schwarzen Hautkrebses nicht aus.
In der Medizin gibt es immer wieder Diagnosen in dieser Grauzone. Leberflecken können so vielfältig sein, wie die Menschen, die sie tragen. Es gibt Begriffe, die dies zum Ausdruck bringen und die dazu führen sollen, dass solche Pigmentmale vollständig und unter Umständen mit einem Sicherheitsabstand entfernt werden sollen. Beispiele für solche Begriffe sind „schwer dysplastischer Nävus“, „schwer dysplastischer Nävus, ein Übergang in ein initiales Melanom kann nicht sicher ausgeschlossen werden“, „atypische junktionale Melanozytenhyperplasie in chronisch lichtgeschädigter Haut, ein In-situ-Melanom kann nicht ausgeschlossen werden“.
Die „Unsicherheit“, die in diesen Formulierungen der Diagnose steckt, bedeutet keine mangelnde Erfahrung des Untersuchers. Im Gegenteil – komplexe Fälle werden von unerfahrenen Untersuchern rasch übersehen. Andererseits ist eine klare Festlegung bei der Diagnose eindeutiger Fälle ebenso erforderlich. Eine langjährige Erfahrung und Mitarbeit bei der diagnostischen Abklärung des vollen Spektrums melanozytärer Tumore spielt dabei eine große Rolle. Die ist in idealer Weise im universitären Umfeld gegeben, wo unter anderem im Rahmen von Studien systematisch der weitere Verlauf von Patienten mit schwierigen melanozytären Tumoren untersucht werden kann. An der Universitäts-Hautklinik Tübingen haben wir über viele Jahre als Referenzzentrum der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft für schwierige melanozytäre Tumoren gearbeitet und dabei Gewebeproben aus ganz Deutschland feingeweblich und tumorgenetisch untersucht und mit dem weiteren Erkrankungsverlauf korreliert.
Gutartiger Melanozytärer Nävus: Bei diesem gutartigen Leberfleck zeigen sich in der sogenannten Melan-A-Färbung kleine Nester von Pigmentzellen am Unterrand der Oberhaut und in der Lederhaut, die sich rot darstellen. (100fache Vergrößerung)
In-situ-Melanom. Bei diesem beginnenden Melanom finden sich nur in der Oberhaut rot gefärbte atypische Pigmentzellen. Sie liegen jedoch in allen Schichten der Oberhaut, was ein Kriterium für Bösartigkeit darstellt. (200fache Vergrößerung)
Wie kann ein schwarzer Hautkrebs erkannt werden?
Als Laie kann man in aller Regel die Unterscheidung zwischen einer Alterswarze, einem harmlosen Leberfleck und einem bedrohlichen malignen Melanom nicht sicher treffen. Allerdings bietet die sogenannte ABCDE-Regel eine Hilfestellung, um zu entscheiden, ob eine Vorstellung beim Hautarzt sinnvoll erscheint. Ganz grundsätzlich ist zu sagen, dass Sie sich im Zweifelsfall immer vorstellen sollten, falls Sie unsicher sind oder Pigmentmale sich verändert haben. Meistens reicht ein kurzer Blick durch den Dermatologen mit Hilfe des Dermatoskops (spezielle Lupe) aus, um eine klare Diagnose zu stellen.
Nach der ABCDE-Regel sind Pigmentmale, die (A) asymmetrisch sind, (B) eine unregelmäßige Begrenzung aufweisen, (C) mehrere Farben haben (Color), (D) einen Durchmesser über 5 mm haben und (E) teilweise erhaben sind, verdächtig und sollten durch einen Hautarzt beurteilt werden.
Diese Regel ist mit Vorsicht zu befolgen. Sie kann dazu führen, dass viele pigmentierte Hautveränderungen, wie zum Beispiel Alterswarzen, für Melanome gehalten werden. Gerade Alterswarzen erfüllen die Kriterien der ABCDE-Regel oft. Man nennt Regeln, die Diagnosen fälschlich zu oft stellen „unspezifisch“. Dies kann zu Verunsicherung führen. Auf der anderen Seite erfüllen kleine, frühe Melanome die ABCDE-Kriterien oft nicht. Melanome in diesem noch heilbaren Stadium werden also gemäß der Regel häufig nicht erkannt. Die Methode ist daher wenig sensitiv. Die ABCDE-Regel, die wenig sensitiv und nicht spezifisch ist, ist daher zur Diagnosestellung wenig geeignet und kann bestenfalls bei der Entscheidung weiterhelfen, zum Hautarzt zu gehen.
Ugly Duckling
Die Ugly-Duckling-Regel, also auf Deutsch das hässliche Entlein, besagt, dass Pigmentmale, die einzigartig aus allen anderen Pigmentmalen eines Patienten hervorstechen, verdächtig für ein Melanom sind. Diese Herangehensweise wird auch durch Dermatologen beim Hautkrebsscreening angewandt. Hervorstechende Leberflecken werden gezielt angeschaut. Sind diese dann auch bei der Beurteilung mit dem Dermatoskop verdächtig, sollten sie entfernt werden.
Veränderung
Leberflecken, die sich verändern, sind verdächtig. Dies gilt umso mehr, je älter der Patient ist. Hier hilft die digitale Dermatoskopie, bei der vergrößerte Bilder von auffälligen Pigmentmalen gespeichert werden und zu einem späteren Zeitpunkt mit aktuellen Bildern verglichen werden können. Vor allem bei rascher oder asymmetrischer Veränderung sollte eine Entfernung erfolgen.
Auch für die Selbstuntersuchung der Patientinnen und Patienten ist das Kriterium der Veränderung wichtig. Die Abstände zwischen zwei Untersuchungen beim Hautarzt sind lang und auch in der Zwischenzeit kann sich ein Leberfleck verändern oder entarten. Unserer Erfahrung nach fällt Patienten immer wieder eine Veränderung von Pigmentmalen auf. Die Selbstuntersuchung ist daher eine wichtige Säule der Vorsorge. In solchen Fällen sollte das Pigmentmal zeitnah dem Hautarzt gezeigt werden.
Featureless Melanoma – Konsequenzen für das Hautkrebsscreening
Eine besondere Herausforderung bei der Hautkrebsvorsorge ist die Erkennung von sehr frühen Melanomen. Je kleiner und dünner Melanome sind, desto wahrscheinlicher sind sie durch eine Operation geheilt. Insbesondere In-situ-Melanome, die nur in der obersten Hautschicht wachsen, werden durch eine Operation zu 100% geheilt.
Die Früherkennung von Melanomen ist eine große Chance. Gleichzeitig ist sie besonders schwierig, weil Melanome in diesem Stadium meistens keine Auffälligkeiten bezüglich der ABCDE-Regel aufweisen und auch oft keine Kriterien mit dem Dermatoskop erkennen lassen. Es gibt daher für diese frühen Melanome in der Fachliteratur den Begriff „Featureless Melanoma“ – also Melanome, die keine Melanomkriterien aufweisen.
Bei der Erkennung dieser sehr frühen Melanome hilft zum einen die Ugly-Duckling-Regel und zum anderen die digitale Dermatoskopie. Bei Hochrisikopatienten empfehlen wir oft bei der ersten Untersuchung eine Verlaufskontrolle der digitalen Dermatoskopie nach nur drei bis vier Monaten. Es gibt zahlreiche Studien, die gezeigt haben, dass Featureless Melanome bereits nach so kurzer Zeit dermatoskopische Veränderungen zeigen und so erkannt werden können.
Beispiel eines Featureless Melanoma: Ein nur 2-3 Millimeter großes Pigmentmal, das sich bei einem älteren Patienten innerhalb von 8 Monaten deutlich vergrößert hat und im Labor als In-situ-Melanom diagnostiziert wurde. Bei keinem der beiden Bilder lässt sich die Diagnose eines Melanoms anhand der Einzelbilder stellen. Nur die Verlaufsbeobachtung führte zur rechtzeitigen Entfernung und sicheren Heilung.
Risikofaktoren – Konsequenzen für die Hautkrebsvorsorge
Das Risiko im Laufe des Lebens an einem Melanom zu erkranken liegt bei über einem Prozent und steigt weiterhin jedes Jahr an. Dabei verteilt sich dieses Risiko nicht gleichmäßig über die gesamte Bevölkerung. In großen Risikofaktorenstudien wurde untersucht, wodurch Menschen mit besonders hohem Risiko zu erkennen sind. Die folgenden Beispiele sollen verdeutlichen, welche Faktoren besonders wichtig sind.
1.Niedriges Risiko
Ein Mensch mit wenigen kleinen Leberflecken, von Natur aus dunklerem Hauttyp und dunklen Haaren in dessen Familie nie ein Hautkrebs vorkam, hat ein geringes Risiko.
2. Multiple melanozytäre Nävi – viele kleine Leberflecken
Ein Mensch mit über 100 kleinen Leberflecken hat ein über 7-fach erhöhtes Risiko. Wenn in der nahen Familie oder der eigenen Vorgeschichte ein Melanom diagnostiziert wurde, steigt das Risiko stark an.
3. Dysplastisches Nävussyndrom – viele und unregelmäßige, große Leberflecken
Ein Mensch mit über 50 kleinen Leberflecken und über 5 atypischen (dysplastischen) Leberflecken hat ein über 20-fach erhöhtes Risiko.
4. Patienten mit sehr hohem Risiko
Ein Mensch mit über 100 kleinen Leberflecken, großen und unregelmäßigen Leberflecken, heller Haut, vielen Altersflecken, einem Melanom in der eigenen Vorgeschichte oder in der nahen Verwandtschaft hat ein über 100-fach erhöhtes Risiko für ein Melanom. Während die Zahl der Neuerkrankungen im Bevölkerungsschnitt bei etwa 20 Melanomen pro 100.000 Einwohnern im Jahr liegt, hat die beschriebene Person ein etwa 100-fach erhöhtes Risiko von etwa 2% pro Jahr, dass ein Melanom entsteht. Das heißt, dass statistisch bei der Hälfte dieser Personen innerhalb von 25 Jahren ein Melanom entstehen wird. Dieses in einem frühen ungefährlichen Stadium zu erkennen und zu behandeln kann lebensentscheidend sein und sollte zu einer sehr sorgfältigen Hautkrebsvorsorge sowie zu einem vorsichtigen Umgang mit Sonnenlicht führen.
Rücken eines Patienten mit vielen kleinen Nävi.
Rücken einer Patientin stark ausgeprägtem, dysplastischem Nävussyndrom.
Patient mit dysplastischem Nävussyndrom und sehr hohem Melanom-Risiko.
Da wir in unserer Praxis viele Patienten mit hohem Melanomrisiko betreuen, diagnostizieren wir jede Woche im Schnitt etwa zwei neue Melanome, zum Glück meistens in einer heilbaren Frühform.
Folgende Tabelle listet die wichtigsten Risikofaktoren auf. Falls mehrere Risikofaktoren im Einzelfall zutreffen, so errechnet sich das Risiko an einem Melanom zu erkranken durch Multiplikation der einzelnen Faktoren.
| Risikofaktor | Risiko an einem Melanom zu erkranken | Konsequenzen bei erhöhtem Risiko |
| Hohe Zahl kleiner Leberflecken >50 >100 | 3,7-fache Erhöhung 7,6-fache Erhöhung | Jährliche Vorsorge bei einem Hautarzt Optimal: Ganzkörperscan mit digitaler Analyse , um neue und veränderte Pigmentmale zu erkennen |
| Atypische Leberflecken (groß, unregelmäßig) >5 | 6,1-fache Erhöhung | Digitale Dermatoskopie im Verlauferkennt auch kleine Veränderungen, zum Beispiel bei sehr frühen Melanomen |
| Viele Altersflecken (solare Lentigines) | 3,5-fache Erhöhung | Ganzkörperscan mit digitaler Analyse |
| Hauttyp Hautyp I und II (hell) | 1,6-fache Erhöhung | je nach Zahl der Leberflecken (s.o.) |
| Schwarzer Hautkrebs in der eigenen Vorgeschichte | 9-fache Erhöhung | je nach Zahl der Leberflecken (s.o.) |
Quellen:
1.) Bauer J, Garbe C: Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment Cell Res. 2003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12753404/
2.) Bradford PT et al.: Increased risk of second primary cancers after a diagnosis of melanoma. Arch Dermatol. 2010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20231496/